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穿越在骨髓移植和细胞治疗的主要障碍，免疫
异基因造血干细胞移植(HSCT)是一种潜在的治疗方法，用于治疗广泛的恶性肿瘤，以及获得性和遗传缺陷。由于供体免疫细胞对受体(移植物vs.受体)的反应性问题，它仍然是一种高风险的治疗形式。宿主病(GVHD)和免疫重建延迟。
在过去三十年中，我们的团队为不匹配HSCT的发展做出了许多贡献，并制定了成功的战略，将HSCT的使用扩展到“半匹配”，单倍体相合供体，可用于几乎所有患者。两个主要里程碑已转化为临床成就，包括：
- SCID患者（70年代晚期）首次成功的T细胞缺失单倍体相合HSCT
- 白血病患者使用“大剂量”移植(1994-98)
最近，我们对否决细胞的机制研究进一步提出了提高单倍同卵移植安全188bet体育网址性和有效性的方法。同样的原则也适用于新兴的细胞免疫治疗领域。靶向恶性肿瘤的嵌合抗原受体t细胞可以由否决t细胞产生，从而保护它们免受排斥。
胎儿和成人肺干细胞修复肺损伤
我们对利用胚胎祖细胞组织或细胞进行器官再生的长期兴趣（Nature Medicine 2003，《公共科学图书馆·医学》杂志2006年;2009年美国国家科学院院刊)结合我们对HSCT的认识，我们最近提出了一个假设，即肺祖细胞可以通过类似于HSCT的方法进行有效移植并治愈受损的肺。利用这一策略，我们证明了静脉输注从胎儿或最近死亡的供体获得的肺祖细胞（清除内源性宿主祖细胞后）可诱导强健的肺嵌合体并治愈严重的肺损伤(自然医学2015)．
了解Reisner Lab的先前肺损伤修复研究188bet体育网址
Veto CD8 T细胞在稳态稳态中的作用机制及生理作用
CD34细胞及其髓系未成熟衍生物的否决活性在维持高剂量TDBM在白血病患者中成功移植的外周耐受性中起着重要作用。我们实验室广泛研究否决细胞的内在能力，选择性地消除同源的CD8 T细胞，具有特异性的TCR，可以有效地结合其mhc - i肽复合物。
目前的研究188bet体育网址
骨髓移植及细胞治疗研究188bet体育网址
使用否决CD8 T细胞1-2阶段临床试验
我们开发了具有抗病毒活性的新一代人类veto中央记忆CD8 T细胞。临床试验将于今年展开调查推动的T移植这些细胞的功效老年以下非清髓性预处理（NMAC）恶性血液病消耗大剂量单倍体SCT。
意义：如果成功，新的细胞组成克服以下NMAC可以使安全性T细胞的移植排斥的挑战，在患者血液系统恶性肿瘤耗尽的单倍体SCT。这可能是不仅为老年患者谁不能耐受清髓性预处理的毒性很重要，但也避免采取任何必要在这个GVHD自由协议的免疫抑制治疗移植后充分发挥抗肿瘤免疫。此外，这样的新颖的和更安全的移植可作为来自同一供体造血干细胞移植治疗的细胞和器官移植的平台。
耐受诱导通过否决细胞耐受性的诱导朝关闭的，现成的供体T细胞如CAR或TCR转基因T细胞（无造血移植）
嵌合抗原受体t细胞(CAR - t细胞)在治疗恶性血液病和实体肿瘤方面取得了重大进展。来自异体供体的CAR - t细胞的排异反应极大地限制了这种方法的有效性。最近，我们发现体外扩展的否决权细胞能够延长转基因T细胞(如CAR或TCR转基因T细胞)的移植时间。此外，初步结果表明，有可能将否决权细胞自身转导到表达CAR或TCR转基因。这种方法对于在癌症患者中使用“现成的”同种异体CAR - T细胞特别有吸引力。从本质上讲，否决权细胞会特异性地裂解宿主T细胞，对抗抗肿瘤CAR细胞。
意义：使用自体细胞的Car T细胞疗法表现出显着的结果，在难以理解的白血病患者中实现了耐用的剩余药物。如果成功，我们的方法可以为临床使用“现成”汽车或TCR转基因T细胞铺平道路。
临床前模型来评估的基础否决权的协议的可行性，在镰状细胞贫血能够成功的异体移植和1型糖尿病
了解如何在赖斯纳实验室塑造了这个领域
肺损伤修复研究188bet体育网址
- 优化异体肺祖细胞移植临床前模型诱导免疫耐受的条件(基于发表在ASH摘要2016年的初步结果)。特别是，我们的目标是用临床批准的药物取代萘。
- 开发使用GMP级试剂获取人成年肺祖细胞的方案，并制备IND。
- 以无线电/化疗或合并疾病的影响，调查肺部干细胞移植在患有严重肺损伤的患者中的安全性和疗效。
- 探讨肺干细胞移植在囊性纤维化动物模型中的潜在治疗作用。
- 表征肺推测祖能形成肺补丁我们体内小鼠测定。
意义
这种新颖的承诺肺祖细胞移植的方法可以矛头指向从而极大肺再生计划不仅为COPD患者，而且对癌症患者制定致命的肺损伤的放化疗和/或GVHD的结果相当数量的努力。
否决CD8 T细胞研究188bet体育网址
既往研究表明不同死亡分子在不同否决细胞中的作用，包括TNF-α、Fas-FasL和穿孔素。大多数机理研究是在体外进行的。然而，对于体内活性显著而体外活性极差的中药，这一机制问题需要在体内进行更有挑战性的评价。为此，采用Perforin-KO小鼠产生否决权中药，以FAS-KO LPR小鼠作为受体。我们发现，来自perforin - ko (Balb\c X C57BL/6) F1供体的中药在C57BL/6 WT宿主中是有效的移植促进剂，这表明穿孔素介导的机制不负责中药的否决活性。相比之下，PRF-KO F1中药或WT F1中药，作为WT C57BL/6受体的有效移植促进剂，不能诱导LPR小鼠(FASKO)的移植，表明Fas-FasL通路可能介导了抗3方中药的耐受性作用(正在准备中)。
考虑到这些否决性Tcm是人工体外产生的，并在人工移植环境下测试其活性，剩下的一个主要问题是这些否决性CD8 T细胞是否在维持稳态免疫耐受中发挥任何作用。为了解决这个问题，我们利用基因编辑技术来产生基因敲除小鼠，其中CD8 T细胞不会表达MHC-I，而MHC-I对CD8 T细胞的否决活性至关重要。
意义
一旦建立，我们打算在此模型中研究特定自身免疫表型的潜在发展，而不是用相同的抗NK抗体治疗的野生型对照小鼠。
过去的研究188bet体育网址
过去的骨髓移植研究188bet体育网址
半相合移植一直是一个巨大的挑战，由于同种异体反应产生排斥或移植物抗宿主病。在一系列连续的步骤，我们已经提供的医疗界与患者有利工具，通过半相合造血干细胞移植治愈。这些进步在70年代末开始，与大豆凝集素可以被用于从用于HSCT骨髓制剂去除同种异体反应性T淋巴细胞，有效地防止移植物抗宿主病（GVHD）的确定。下列的体外在临床前动物模型的研究和试验中，我们在20世纪80年代初与斯隆·凯特林纪念癌症中心的同事一起成功地使用了这种方法来治疗患有严重联合免疫缺陷（SCID）的儿童，从而首次通过单倍体相合造血干细胞移植治愈了患者。
目前，这已成为一种国际护理标准，世界各地的许多中心都采用这种方法成功治疗了数百名SCID患者。杜克大学这一领域最活跃的移植中心仍在使用这种方法(Rh Cuckley教授)．我们的研究发表在PNAS（1978）那《柳叶刀》， 和血液(1980-1983)，最近更新n.eng.j.Med.Med.（2014），（审查，见或-Geva和Reisner J.Brit。赫瓦尔2016年)．
接下来，我们与我们的医学同事一起，试图将去T细胞单倍体相合HSCT的应用扩展到白血病患者的治疗中。我们的初步研究清楚地表明，尽管这些患者接受了超致死性放射治疗，移植物排异仍然是一个主要障碍。随后，在第二个关键阶段第二步，我们发现通过大幅度增加移植的造血祖细胞的剂量可以克服移植排斥反应；这种方法被称为“大剂量概念”。在小鼠模型中获得了实验证据(1995年自然医学)并成功应用于白血病患者(N.Eng.J.Med 1998)，（扩展和2005年临床肿瘤确认书）（图1，下面）。
我们定义了促进供体造血干细胞植入的机制；供体祖细胞对宿主免疫系统发挥“否决”作用，防止其破坏(2002年血液那2005)，通过一个基于tnf的过程(图2，下面)。最近，我们还在小鼠模型中表明，这种否决活性可以进一步用于在降低强度、非清髓条件调节协议后实现移植。因此，在另一系列的出版物中，我们证明了反-3rd.也发挥否决作用的第三方CD8 T细胞可用于克服不匹配HSCT的排斥反应（下图3）。
培养vetoCD8 T细胞培养耐受性诱导的否决机制广泛研究我们的组（2000年豁免权那J免疫素2004.那2007那移植2010那血2011那血2013)(下图4)。
作为强调的一个编辑，以我们的血液全体会议纸（血2013)，这种方法提供了新的令人兴奋的可能性，以支持最低毒性的造血干细胞移植，目前已准备好进行临床试验。
既往肺损伤修复研究188bet体育网址
受伤肺部的修复代表了一种长期的治疗挑战。我们已经表明，来自釜内发育阶段的人和小鼠胚胎肺组织（对人类的妊娠20-22周，小鼠的胚胎第15-16（E15-E16）富含祖先的祖细胞。基于骨髓（BM）中的祖先的祖氏祖氏标记的类比，我们尝试类似于BM移植的策略，采用亚致死的辐射来归因于肺祖氏菌，并减少干细胞竞争。静脉内输注从GFP标记的小鼠或人胎儿供体分别从GFP标记的小鼠或人胎儿供体中的单细胞悬浮液分别为萘损伤和辐照的同胞或SCID小鼠，诱导显着的长期肺斜切位（图1-3）。供体类型结构或“贴剂”含有上皮，间充质和内皮细胞（图4和5，下文）和表达功能标记。差异标记的E16小鼠肺细胞移植表明这些供体衍生的贴剂可能是克隆源性的（下面图6）。
单细胞悬浮移植的接受者表现出肺顺应性和组织阻尼的显着改善，反映了肺组织中的能量耗散。这项研究 （自然医学，2015年)为小管期人肺细胞在肺生态位预处理后重建肺提供了概念证明。
考虑到与使用胎儿细胞相关的伦理限制，最近我们研究了成人肺部是否能提供肺祖细胞用于移植的替代来源。我们发现从GFP +捐助者成年小鼠肺单细胞悬液的是静脉滴注以下与萘和随后亚致死辐射受体小鼠的空调，导致收件人肺部明显定植，在6-8周后移植，与供体的结构，包括上皮细胞，内皮细胞和间充质细胞。这些供体的集落中的上皮细胞中表达的功能不同的肺的细胞类型，并且肺功能，这是在与萘和辐射处理的小鼠显著损害的标记，之后发现移植到被校正。剂量反应分析表明，补丁形成在成人肺细胞的频率为约3倍下相比，在E16胎肺所发现。但是，如成人肺是大得多，可以从该源被收集补丁形成细胞的总数是显著更大。因此，如胎儿肺细胞肺再生可以通过成人肺细胞预处理腾出肺壁龛后获得的。
