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188bet体育网址曼宁实验室研究着重于开发、验证、实现和成像的临床翻译和化学探针方法量化分子事件在活的有机体内。我们的研188bet体育网址究跨越基础科学,临床前和临床试验模型。我们目前的研究项目重点:188bet体育网址
丰富的proteogenomic信息提供了一个深刻的理解人类癌症的分子发病机制,导致改善这种疾病的分类系统。然而,也有明显的例外,准确诊断癌症患者和随后匹配最佳治疗方案仍然具有挑战性。精密医学方法的补充(如液体活检),宠物利用标记、生物活性化合物,或“追踪”,提供肿瘤表型的量化措施。独特、宠物量化功能的生物过程,如生物的活动目标,而不是简单的目标表达式,考虑病人的基础上。
宠物追踪器精确成像诊断癌症的代谢
临床决策对癌症患者的治疗在很大程度上仍受解剖成像模式。这些方法,即核磁共振成像(MRI)和x射线计算机断层扫描(CT),提供一些信息个体肿瘤的细胞和分子基础。改进的工具来检测癌症在早期,可能治愈阶段,阶段的患者,预测未来肿瘤行为是必要的。分子成像正电子发射断层扫描(PET)是唯一准备改善病人的临床管理,然而小说宠物追踪器是必需的。使用18 f-fdg PET成像,最常利用分子成像示踪剂在临床肿瘤学,限制了许多癌症的检测。针对肿瘤特异性通路有11个c-labeled和18 f-labeled示踪剂是一种很有前途的方法提高PET成像的肿瘤。
肿瘤细胞采用独特的代谢途径,确保足够的营养供应增长,扩散和氧化还原维护。我们有探索创新的宠物追踪器与谷氨酰胺改善癌症细胞代谢有关的诊断在多个临床设置,包括肝细胞癌(HCC)和肺癌。兴趣是示踪剂之一(S) 4 - (3 - [18 f] fluoropropyl) -L-glutamic酸(18 f-fspg)。18 f-fspg是一种新型的谷氨酸导数确定针对肿瘤特异性适应性的中间代谢功能作为胱氨酸模仿,是专门通过系统xC -运输车,glutamate-cystine换热器。
在实验室的一个主要目标是评估18 f-fspg,癌症以及其他示踪剂新陈代谢,检测肿瘤癌症在多个设置。我们正在进行第一阶段的试验,以确定18 f-fspg宠物在肝癌的诊断潜在(NCT02379377)。我们还推出了试点研究胰腺癌,胆管癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
宠物追踪器预测对治疗的反应
目前很少有有效的,标准化的和客观的方法来通知早期的治疗一个病人是否对一个特定的治疗。CT和MRI通常用于诊断、分期和监测肿瘤的反应。然而,这些方法的灵敏度受限于图像对比,取决于公开解剖和肿瘤的形态学特征。使用这些方法也可能不适用于确定干预的有效性,因为传统的肿瘤反应的基础上定义肿瘤大小的变化(gdp)已知的被推迟相对于潜在功能和代谢的变化发生在发病的更早。因此,是一个伟大的需要客观、定量工具,使肿瘤反应的早期预测,可用于指导治疗。互补的分子成像方法,特别是宠物,可以改善癌症患者的功能特性。有潜力巨大的宠物成像领域发挥更大的作用在分子反应的定量评估干预。
我们组已经利用dual-tracer宠物研究具有多个互补同位素在致癌途径询问多个目标在一个单一的访问宠物中心。过程,短半衰期为11 c-labeled示踪剂使可行性临床部署当天dual-tracer范式18 f-labeled示踪剂。领先的宠物追踪器主动调查以下11 c-glutamine (11 c-gln)和(S) 4 - (3 - [18 f] Fluoropropyl) -L-glutamic酸(18 f-fspg)、生物正交示踪剂的吸收反映谷氨酰胺代谢的两个不同方面。我们正在评估这些显像剂作为预测和预后的生物标记物的反应。希望通过这些追踪器的组合,独特的和互补的见解可能。
我们目前正在进行一个临床试验评价谷氨酰胺PET成像有11个c-gln转移患者和18 f-fspg WT拉结直肠癌(CRC)接受治疗EGFR-targeted抗体疗法(NCT03275974)。我们也进行试点研究评估18 f-fspg宠物来衡量治疗反应……radioembolization肝癌。
针对癌症细胞代谢抑制剂
一个著名的标志癌症的出现改变了新陈代谢。癌细胞利用谷氨酰胺作为ATP的碳源生产、生物合成,防御活性氧物种。鉴于谷氨酰胺对癌细胞的意义,针对glutaminolysis代表了一种有前途的治疗方法。一个策略目前正在临床试验评估目标是谷氨酰胺酶(GLS1)、谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶。另一种方法是针对谷氨酰胺代谢上游的谷氨酰胺酶谷氨酰胺水平运输。中性氨基酸,ASCT2 (SLC1A5)、谷氨酰胺的主要转运蛋白在癌细胞和ASCT2水平升高与贫穷的生存在许多人类癌症。之前的研究报道,基因沉默的ASCT2癌细胞已导致抗肿瘤作用。
我们小组已经开发了第一个有效和选择性小分子抑制剂ASCT2,指定的v - 9302。v - 9302被证明具有抗肿瘤性质对癌症在体外和体内。我们正在进行更多的临床前研究评估这铅化合物进一步阐明分子反应的决定因素和识别潜在的生物标记物。
另一个目标是识别新抑制剂改善力量和药理学性质。使用药物化学方法,我们设计和合成新颖的化合物。这些化合物然后使用几个筛选在体外化验。