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神经免疫学研究188bet体育网址
点击红色的加号，可以查看丹泽实验室、格蕾丝实验室、海嫩-卡韦拉尔实验室和谢博德实验室进行的研究的详细信息。188bet体育网址
Dantzer实验室
1.测试癌症相关疲劳的假设从体育运动的能量要求与肿瘤之间的竞争中出现，这种情况被癌症治疗诱导的线粒体功能障碍加剧
2.测试炎症诱导的抑郁症的假设是通过神经引发对脑能新陈代谢的代谢要求的负面影响介导的
肿瘤相关的滚轮减量先于脑、肝或血清炎症。
- 答:荷瘤小鼠和对照组小鼠夜间轮跑时间的变化。绿线为第一次终止日(第9天)，黄线为第二次终止日(第16天)，红线为最终终止日(第27天，n=6/组)。
- 在显示的天数内，带瘤(红色)和对照组(黑色)小鼠平均每小时的车轮运行情况。荷瘤小鼠在肿瘤生长过程中表现出车轮运行高峰和持续时间的进行性损失。
- C:肿瘤体积，每周测量一次，
- D:各组肿瘤重量。
- E：Il1b海马的表达时间进程。
- F:Il1b那
- 旅客:白细胞介素6和
- H:肿瘤坏死因子肝脏表达时间程。
- I：血浆IL-6浓度。*，P <0.05，***，P <0.001，双向ANOVA（A）或1 - HOC Bonferroni校正的T检验后的ANOVA（E，F，G，H，I）。
(来自Grossberg等人，Cancer Res, 2018，图3)
优雅的实验室
慢性疼痛折磨着大约1亿美国人，而目前仅针对神经元的治疗方法收效甚微。
Grace实验室的目标是了解驱动慢性疼痛的神经炎症机制，以便开发新的治疗策略。
抗氧化转录因子Nrf2:治疗神经性疼痛的新靶点
由美国国立卫生研究院1RF1NS113840资助
- 在疼痛的啮齿动物模型中，在背根神经节和脊髓背角的神经元、免疫细胞和胶质细胞中活性氧和氮物种升高。
- 反应性氧和氮气物种通过多种机制促进神经元在疼痛途径中的过度尺寸（总结图1）， 包含：
- 通过瞬时受体电位通道直接激活痛觉感受器。
- 损害线粒体功能，这被认为有助于痛觉感受器的自发活动。
- 激活信号传导级联，产生促炎介质，从而增加神经元在止痛神经中的神经元的兴奋性。
- 该项目测试了抗氧化转录因子Nrf2的激活是否会恢复氧化还原平衡，同时解决与驱动神经性疼痛有关的多种机制。
- 使用遗传和药理学方法测试，调节神经病疼痛小鼠模型中的NRF2活性。
- 一系列生物化学、显微镜和活细胞成像技术被用于研究小鼠和人体组织中Nrf2激活的分子和细胞后果。
- 使用遗传和药理学方法测试，调节神经病疼痛小鼠模型中的NRF2活性。
- 从这些调查中获得的见解可能导致基于机制的疼痛治疗的新疗法。
Fc受体信号:持续神经性疼痛的新途径
由Rita Allen基金会和国防部拨款W81XWH19-1-0160资助
- 脊髓神经胶质细胞在周围神经损伤后被激活，并释放促炎介质，促进疼痛通路神经元的高兴奋性。
- 虽然周围神经损伤后触发小胶质细胞反应的信号已经被密切研究，但那些维持星形细胞反应性和防止疼痛缓解的信号还没有被很好地理解。
- 我们有证据表明，通过自身免疫复合物，FcgR亚型IIa (FcγRIIa)的激活促进了星形胶质细胞持续介质的产生。这些受体在周围神经损伤后由星形胶质细胞特异表达(图2)．
- 本项目旨在描述周围神经损伤后FcgRIIa信号转导机制，并鉴定相关自身抗原。
Heijnen-Kavelaars实验室
由DRS领导的研究。Annemieke Kavelaars（@akave.L.）和Cobi J. Heijnen（@CobiHeijnen)的目的是了解癌症治疗导致认知障碍、神经性疼痛和加速衰老的神经毒性机制，以确定新的治疗和预防干预措施。
我们还旨在了解非神经元细胞对疼痛和认知缺陷的发病和解决的贡献，以及基于间充质干细胞的干预促进解决的潜力。
间充质干细胞治疗化学系列
（由NIH RO1 CA208371资助）
化学疗法诱导的认知赤字（“Chemobrain”）是癌症治疗的主要副作用，这些癌症治疗经常持续到生存中。没有FDA批准的用于预防或治疗化学系列的药物，并且潜在的机制尚未理解。
在这个项目中，我们测试了顺铂通过导致持续线粒体损伤导致干细胞耗竭、白质组织和树突棘完整性异常以及连接受损来诱发认知缺陷的假设。我们认为，鼻内注射的MSC通过恢复大脑中的线粒体功能逆转了化学脑的所有这些方面。
A3AR激动剂作为一种缓解化疗引起的神经毒性的新方法
（由NIH RO1 CA230531资助）
认知障碍(化脑)是一种常见的与化疗相关的神经毒性，估计影响50%的患者。我们识别出A3.腺苷受体亚型(A3.AR）作为治疗干预的新靶点。
在这一由萨尔维尼博士和Heijnen，MD Anderson领导的协作项目中，通过破坏异源核苷酸和ADK的功能，测试化疗表现令人讨应的腺苷稳态和在A3AR时的信号传导，导致神经炎炎症和线粒体功能障碍。毒性;一种3.AR激动剂阻断这些过程为CICI提供了一种有效的新方法。
免疫系统在缓解疼痛和合并抑郁中的作用
（由NIH RO1 NS073939资助）
短暂的疼痛和抑郁情绪通常是对组织损伤和炎症的反应，导致行为反应，如活动减少、保护受损组织和社交退缩。这些行为上的改变为适应性目的服务，应该在组织愈合和炎症消除后解决。解决可能源于驱动信号的消散或需要积极的特定调节途径。我们认为，抑郁和疼痛的缓解依赖于内源性缓解途径的积极调节过程;这些消退过程的失调导致过渡到适应性不良的抑郁和慢性疼痛。
在本项目中，我们使用小鼠模型来验证CD8 T细胞通过诱导单核细胞/巨噬细胞产生IL-10来促进抑郁和疼痛的缓解的整体假设。这导致了中枢神经系统胶质细胞活化的下调。此外，我们提出，在体内以抗原特异性或非抗原特异性方式培养的CD8 T细胞将比naïve小鼠的T细胞更有效地促进炎症诱导的疼痛和抑郁的解决。
以HDAC6为靶点预防和治疗化疗引起的神经病变和认知障碍
NIH RO1 CA227064资助
化疗诱导的周围神经病变(CIPN)和化疗诱导的认知障碍(CICI)是癌症治疗的主要副作用，经常持续很长时间。美国食品和药物管理局(fda)尚未批准任何药物用于预防和/或充分管理CIPN和CICI。本应用程序旨在填补这一空白。在设计治疗CIPN和CICI的药物时，需要考虑的是它们不应损害肿瘤控制。理想情况下，控制这些神经毒性的药物也应加强对肿瘤的控制。最近的研究结果表明，组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制剂满足这些目标。
在本项目中，我们测试了HDAC6抑制通过靶向线粒体健康、氧化应激和下游神经免疫途径，在有无肿瘤的小鼠中预防和逆转CIPN和CICI的假设。
牧羊人实验室
化疗诱导的周围神经病变(CIPN)中的肿瘤-免疫相互作用
- CIPN与治疗后持续数月的慢性、衰弱性疼痛过敏有关。
- 众所周知，化疗对神经元产生直接毒性影响，但对免疫系统在产生，维持和解决这种疼痛方面的作用也越来越欣赏。
- 利用癌症和CIPN的啮齿动物模型，我们旨在确定癌症改变免疫系统状态的程度，以及这对CIPN发展的连锁反应。
图1和2:在神经性疼痛状态下，表皮内神经纤维密度下降(PGP9.5;绿色)与巨噬细胞相关标记物(Iba1;红色)。
图3:图示由Ang II引发的神经性疼痛中的神经免疫串扰。
肌肉骨骼疼痛中的血管紧张素受体信号和神经免疫串扰
- 血管紧张素II (Ang II)传统上被认为是介导血管收缩和影响血压，但最近的研究表明，Ang II信号在慢性疼痛状态。
- 肥胖症的循环水平也升高，肥胖症与发育慢性疼痛的风险增加有关。
- 采用肌肉骨骼疼痛的啮齿动物模型，我们正在研究Ang II信号对免疫系统活动的影响，以及这使得慢性疼痛严重程度和肥胖风险的程度。
图4:典型的肾素-血管紧张素系统和AT2R在慢性疼痛中的神秘作用。