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三阴性乳腺癌(TNBCs)高度侵略性的疾病,更有可能转移到肺部和大脑比其他类型的乳腺癌。各种压力,包括葡萄糖剥夺、缺氧、氧化还原扰动,导致累积的展开和错误折叠的蛋白质在内质网(ER),导致ER应激。在ER应激反应,细胞激活的蛋白质反应(UPR)恢复蛋白质折叠内稳态或与长时间的ER应激诱导细胞凋亡。在哺乳动物细胞中,UPR分为3个主要信号分支:(i)肌醇激酶1需要激活XBP1的α(IRE1a),(2)真核翻译起始因子2α激酶3(活跃),激活激活转录因子4 (ATF4),和(3)激活转录因子6 (ATF6)传感器和转录因子。在分子水平上,胞质域IRE1a双酶活动,组成的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个c端核糖核酸酶(核糖核酸酶)域。当展开/错误折叠蛋白质积聚在急诊室,IRE1a auto-phosphorylates和核糖核酸酶激活域。核糖核酸酶的激活域将26-bp XBP1信使rna的基因内区后生动物和引起转化框移,结果在生产XBP1的拼接形式/激活蛋白(XBP1s),一个活跃转录因子负责一组特定的目标基因的诱导。在最近的一项研究中,激活XBP1的水平是高TNBC细胞系和初级TNBC患者样本比腔的乳腺癌细胞系和ER⁺/公关⁺病人样本,分别。此外,击倒XBP1 TNBC细胞表达减弱在软琼脂克隆形成能力在体外侵袭性,以及在活的有机体内异种移植肿瘤的生长和转移到肺。相同的调查报告,70 -基因签名被XBP1直接调节和高度相关hypoxia-derived TNBC的基因签名。我们发现,TNBC患者XBP1的高表达或HIF-1a基因签名有严重复发存活率(RFS),但这种相关性在non-TNBC病人失踪。这种相关性是独一无二的IRE1a / XBP1的UPR作为ATF4 /切基因签名与患者生存无关。这些研究证明XBP1的关键作用TNBC肿瘤发生、发展和治疗后复发,这表明药物抑制这个途径将是一个声音对TNBC患者治疗策略。

几组,包括我们的实验室,确定小分子抑制剂选择性地阻止IRE1a-mediated XBP1激活。抑制活动对XBP1拼接在抑制肿瘤细胞生长和功效广泛测试在体外和在活的有机体内。一般来说,XBP1拼接IRE1a活动可以通过定位(i)抑制核糖核酸酶的催化核心领域和在某些情况下(2)激酶域的ATP结合位点。