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我们实验室的目标之一是确定雌激素受体阴性乳腺癌中磷酸酶失调的原因。我们对通过Susan G. Komen Promise基金(PI: powell Brown)获得的乳腺癌样本进行了RNA基因图谱分析。在一个项目中，我们比较了er阳性和er阴性乳腺癌中的磷酸酶表达水平。通过这项研究，我们在er阴性乳腺癌中鉴定了276个不同表达水平的磷酸酶基因。我们已经确定，与er阳性癌相比，er阴性癌中有20种磷酸酶的表达水平高出1.5倍，29种磷酸酶的表达水平低于≤1.5倍。目前，我们正专注于er阴性乳腺癌中那些过表达的磷酸酶，并正在测试这些磷酸酶的敲除是否会影响软琼脂和塑料培养皿中传统培养物的生长，以及裸鼠异种移植瘤模型的生长。在未来，我们将重点确定那些对诱导和维持er阴性乳腺癌至关重要的磷酸酶，通过测试它们转化正常和癌前细胞的能力，并将研究过表达磷酸酶抑制剂是否对er阴性乳腺癌的治疗有用。

参与本项目的实验室成员:

彼得拉·登·霍兰德博士.，Abhijit Mazumdar博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址,张云，高级研究助理188bet体育网址．

er阴性乳腺癌中炎性基因的差异调控

虽然乳腺癌仍然是女性癌症相关死亡的主要原因，但针对雌激素受体(ER)阳性癌症的治疗(例如，选择性雌激素受体调节剂，或SERMs)以及针对人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达的治疗已经取得了实质性进展。HER2过表达和激素相关信号的激活是导致HER2阳性和er阳性孕激素受体(PR)阳性乳腺癌发生和维持的主要起始机制。然而，er阴性、pr阴性、her2阴性癌症(又称三阴性或基底样癌症)发生和维持的潜在途径尚不清楚。在患者活检和基底样乳腺癌细胞中使用体外基因组和表达谱策略1，我们发现了在er阴性和三阴性肿瘤中高表达和富集的炎症细胞因子和趋化因子子集。虽然这些基因中的一些已经被证明在其他类型的癌症中发挥关键作用，但这种细胞因子/趋化因子标记在人类基底样乳腺肿瘤中的意义尚不清楚。我们对这一途径的研究可以为了解基底细胞样癌某些亚型的进展机制提供关键的线索。如果能够确定这些肿瘤的起始和促进其生长的机制，或者相反地，能够阻止或阻碍其发生、发展和转移的机制，它们就能够提供有用的靶标、诊断，以及预防和治疗三阴性乳腺癌以及其他具有类似分子和遗传特征的癌症的方法。

引用:

1. spers C, Tsimelzon A, Sexton K, Herrick AM, Gutierrez C, Culhane A, Quackenbush J, Hilsenbeck S, Chang J and Brown P.用于治疗雌激素受体阴性乳腺癌的新激酶靶点的鉴定。临床肿瘤研究15(20):632188bet体育网址7- 40,2009。

参与本项目的实验室成员:

扎卡里·哈特曼博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址和张云，高级研究助理188bet体育网址．

靶向死亡途径预防er阴性乳腺肿瘤

最近的研究表明，Wnt通路的过度激活参与了基底样乳腺癌(雌激素受体阴性乳腺癌的一种亚型)的发病机制。这种激素独立的途径导致β-catenin的核定位，它与t细胞因子或淋巴增强因子(Tcf/Lef)形成复合物，并激活驱动增殖的基因转录。在结肠癌中，抑癌基因腺瘤性大肠息肉病(APC)的缺失也导致β-catenin的核定位。我们的合作者已经确定了一种化学预防方案，选择性地诱导apc缺陷的癌前结肠细胞凋亡。在该方案中，初始治疗使用醋酸视黄酯(RAc)可上调肿瘤坏死相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体。当随后使用TRAIL配体治疗时，那些抗凋亡机制失调的癌前细胞会特异性诱导凋亡。由于APC的缺失和Wnt信号的组成性激活都导致β-catenin的核定位，我们假设RAc/TRAIL的连续治疗将诱导Wnt依赖的癌前乳腺上皮细胞凋亡。为了验证这一假设，我们用RAc/TRAIL化学预防方案治疗自然发生er阳性和er阴性乳腺肿瘤的MMTV-Wnt1转基因小鼠。这项研究将使我们能够确定这种新的治疗方法在预防er阴性肿瘤中的有效性。

参与本项目的实验室成员:

Karrie惠特利博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址和张云，高级研究助理188bet体育网址．

我们的研188bet体育网址究兴趣集中在雌激素受体阴性乳腺癌的早期发现和预防。我们正在研究乳腺癌的生长机制，以支持开发新的分子靶点来预防和治疗癌症。此外，我们正在研究肿瘤细胞信号事件，以确定参与肿瘤发生的生物学途径。我们的目标是使用体外和体内模型来定义这些信号转导策略，以开发未来的治疗药物。

乳腺癌是最常见的癌症形式，是女性癌症相关死亡的第二大常见原因。已经进行了广泛的研究，以确定预防乳腺癌的药物。最近的临床试验结果表明，抗雌激素能显著地阻止50%以上的er阳性乳腺癌的发展。

在动物模型中，类维生素a已被证明可以防止er阴性乳腺肿瘤的发展。贝沙罗汀已被证明能在一定程度上阻止小鼠乳腺癌的发展，但也有一些毒性副作用。LG100268是一种选择性更强的rexinoid，有望成为er阴性乳腺癌更有效的化学预防药物。

我们分析了LG100268在MMTV-ErbB2小鼠模型中的作用。本研究结果表明，rexinoid LG100268能有效防止er阴性小鼠乳腺肿瘤的发生。此外，LG100268可防止恶性前病变的发展，支持其作为一种化学预防药物的临床用途。这些结果确定LG100268是一种潜在的至关重要的治疗药物，可以在乳腺癌高危人群中预防乳腺癌。

引用:

1. Wu K, Kim HT, Rodriquez JL, Hilsenbeck SG, Mohsin SK, Xu XC, Lamph WW, Kuhn JG, Green JE, Brown PH. RXR-selective retinoid, LGD1069对转基因小鼠乳腺肿瘤发生的抑制作用。癌症流行病学生物标志物预览2002;11:467 - 74。
2. Wu K, Kim HT, Rodriquez JL, Munoz-Medellin D, Mohsin SK, Hilsenbeck SG, Lamph WW, Gottardis MM, Shirley MA, Kuhn JG, Green JE, Brown PH. 9-顺式维甲酸抑制C3(1)-猴病毒40 T抗原转基因小鼠的乳腺肿瘤发生。临床癌症研究2000;6:3696 - 704。
3. Wu K, Zhang Y, Xu XC, Hill J, Celestino J, Kim HT, Mohsin SK, Hilsenbeck SG, Lamph WW, Bissonette R, Brown PH.类维生素a X受体选择性类维生素a, LGD1069，防止转基因小鼠雌激素受体阴性乳腺肿瘤的发展。癌症Res 2002;62:6376 - 80。
4. Li Y, Zhang Y, Hill J, Shen Q, Kim HT, Xu X, Hilsenbeck SG, Bissonnette RP, Lamph WW, Brown PH. Rexinoid LG100268预防MMTV-erbB2小鼠侵袭前和侵袭性雌激素受体阴性肿瘤的发展。临床肿瘤研究13(20):6224- 31,2008。
5. rexinoid bexarotenb、酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和塞来昔布对p53阴性乳腺上皮细胞肿瘤发生的预防作用。癌症预防(Phila)2009年2月;2(2):168 - 74。2009年1月27日。

参与本项目的实验室成员:

Abhijit Mazumdar博士。，伊凡Uray博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址和张云，高级研究助理188bet体育网址．

我们的研188bet体育网址究重点是人类乳腺癌中由核激素受体调控的重要内分泌通路，这些通路可用于乳腺癌和其他恶性肿瘤的治疗和预防。

rxr选择性维甲酸(rexinoids)是预防雌激素受体(ER)阴性乳腺癌(一种内分泌疗法无法治疗的疾病)的有前途的候选者。由于这些rxr已被证明在最低毒性下有效1，因此有必要更好地了解rxr介导的基因调控的潜在分子机制，并开发更有效的er阴性乳腺癌候选治疗化合物。

目前，我们正在研究RXR及其相关核受体的作用，以及细胞能量代谢在调节乳腺细胞增殖和转化中的作用。之前，我们已经描述了rexinoids调节恶性前乳腺上皮细胞生长的几种机制2。此外，我们利用RNAi进行了高通量筛选，以确定RXR的核受体伴侣，这对rexinoid的生长调节作用至关重要，以及rexinoid抗性的激酶依赖途径。

目前，我们正在使用高含量的基于细胞的检测、基因表达谱和分子技术来发现对生长调节和消除癌前细胞至关重要的其他途径。我们的目标是确定可以减少剂量的有效化学预防药物，并确定这些化合物的协同组合，以消除与这些药物相关的长期毒副作用。

引用:

1. rexinoid诱导的IGFBP-6表达需要rarbeta依赖的视黄醛受体和AP-1的许可合作。中国生物化学学报23(1):1 - 5,2009。e-Pub 10/2008。PMCID: PMC2610495。
2. 激素受体阴性乳腺癌的化学预防:新方法的需要。Recent Results Cancer Res 188:147- 62,2011。PMID: 21253797。

参与本项目的实验室成员:

Ivan Uray，医学博士，博士。和Abhijit Mazumdar博士。

我们的实验室对靶向癌症干细胞预防乳腺癌很感兴趣。乳腺生物学最近188bet体育网址的研究支持癌症干细胞假说，该假说断言，恶性肿瘤是由组织干细胞通过参与自我更新过程的失调而产生的。这一假设对乳腺癌的早期发现、预防和治疗具有重要意义。

以往的研究已经证明了类维生素a信号在调节正常乳腺干细胞自我更新和分化中的重要性。此外，在转基因小鼠模型中，一些分子靶向药物，包括rxr选择性维甲酸(rexinoids, rexinoids)，已被证明可以防止雌激素受体(ER)阴性乳腺癌的发展。Bexarotene和LG100268就是两种这样的rexinoids，它们被证明可以选择性地结合RXR受体。基于这些分子靶向药物的作用，我们假设rexinoid通过抑制乳腺干细胞群的生长和转化来预防乳腺癌的发展。这项工作得到了乳腺癌研究基金会的资助。188bet体育网址

参与本项目的实验室成员:

赵京，Karrie惠特利博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址和张云，高级研究助理188bet体育网址．

我们的实验室已经发现，激酶激活定义了一些临床预后的er阴性患者亚组。本研究聚焦于一种特定的激酶子集，即丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族蛋白。

MAPKs是一组重要的分子，转导细胞外和细胞内的刺激。这些信号被传递到细胞核，在那里它们调节细胞的生长和死亡。由于MAPKs对细胞发育至关重要，恶性细胞通常在这一通路中表现出改变，从而显著增加它们的生长。我们假设有一组MAPKs对er阴性乳腺癌的生长至关重要。

利用RNAi和小分子抑制剂，我们正在研究这些激酶的靶向是否会影响生物学特性，包括增殖、凋亡、迁移和侵袭。我们还利用小鼠模型来了解激酶抑制的体内效应。通过定义新的靶点和使用组合策略，我们试图发现这种致命形式的乳腺癌的有效治疗方法。

引用:

1. spers C, Tsimelzon A, Sexton K, Herrick AM, Gutierrez C, Culhane A, Quackenbush J, Hilsenbeck S, Chang J and Brown P.用于治疗雌激素受体阴性乳腺癌的新激酶靶点的鉴定。临床肿瘤研究15(20):632188bet体育网址7- 40,2009。

参与这项研究的实验室成员:188bet体育网址

格雷厄姆Poage博士。

我们研究的长期目标是开发新的和有效的治疗方法来预防和188bet体育网址治疗乳腺癌。在过去的几年里，我们专注于为这一目的鉴定有希望的分子靶点。这些潜在的靶点之一是激活蛋白1 (AP-1)转录因子，我们已经证明它是乳腺细胞生长的重要调节因子。进一步的研究表明，特定AP-1抑制剂(Tam67, cJun显性阴性突变体)失去AP-1活性可以抑制生长因子诱导的乳腺癌细胞增殖，并将细胞周期进程阻滞在G1期。

雌激素受体，核受体超家族的成员，介导了雌激素在乳腺癌中的大部分作用。雌激素刺激基因表达是复杂的，涉及几种不同的机制。我们的实验室主要研究使用TF串扰的非经典内质网通路。

我们已经证明ER-AP-1串扰对乳腺细胞增殖至关重要，通过微阵列分析，我们已经确定了依赖于AP-1和雌激素信号的基因。目前，我们正在研究ER和AP-1调控其中一个基因c-myc表达的机制。

C-myc是一种编码核转录因子的致癌基因。cMyc蛋白调节多种靶基因的表达，这些靶基因控制细胞周期进展、凋亡和细胞转化。c-myc表达紊乱在许多癌症中都可以观察到，并与不良预后相关。C-myc在乳腺癌中经常扩增和过表达，既往研究表明C-myc是乳腺癌预防和治疗的潜在靶点。我们已经发现了一个新的途径，ER和AP-1转录因子在一个遥远的增强子元件上的串音参与了雌激素诱导c-myc表达。这一雌激素调控基因表达的替代途径可能在未来被用于改善乳腺癌的预防和治疗策略。

这些研究的结果为开发针对AP-1或其下游分子抑制的药物以预防或治疗乳腺癌提供了科学依据。

引用:

1. Liu Y, Ludes-Meyers J, Zhang Y, Munoz-Medellin D, Kim HT, Lu C, Ge G, Schiff R, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Brown PH.抑制AP-1转录因子可阻断多种信号转导通路并抑制乳腺癌生长。肿瘤基因，21:7680-7689,2002。
2. Liu Y Y, Lu C, Shen Q .， Munoz-Medellin D, Kim H.， Brown PH. PH. AP-1阻断可通过抑制G1周期蛋白表达和降低周期蛋白依赖性激酶活性而引起乳腺癌细胞周期阻滞。中华肿瘤杂志，23:8238- 8246,2004。
3. 乳腺癌中雌激素受体转录因子交叉对话的基因表达分析:雌激素诱导/激活蛋白-1依赖基因的鉴定。分子内分泌，19:362- 368,2005。
4. Shen Q, Zhang Y, Uray IP, Hill JL, Kim HT, Lu C, Young MR, Gunther EJ, Hilsenbeck SG, Chodosh LA, Colburn NH, Brown PH. AP-1转录因子调控产后乳腺发育。Dev Biol, 295: 589-603, 2006。
5. Shen Q, Uray IP, Li Y, Zhang Y, Hill J, Xu XC, Young MR, Gunther EJ, Hilsenbeck SG, Colburn NH, Chodosh LA, Brown PH.靶向激活蛋白1转录因子预防雌激素受体阴性的乳腺肿瘤。癌症预防(费城)。2008年6月,1(1):45 - 55。
6. Wang C, Mayer JA, Mazumdar A, Fertuck K, Kim H, Brown M, Brown ph。分子内分泌，25(9):1527- 38,2011。

参与这项研究的实验室成员:188bet体育网址

:王博士。,Jonathan Shepherd．

RNA转录谱分析使乳腺肿瘤被定义为具有独特预后和治疗选择的不同亚型(基底型、腔型和HER2型)。关键调控因子，如雌激素受体α和HER2，已被确定为腔内和HER2亚型，而对于基底肿瘤的主要调控因子尚不清楚。最近的研究表明，在转录水平上，基础乳腺癌和腔内乳腺癌之间存在内在差异。由于转录因子(transcription factors, TFs)能够通过结合DNA的顺式调控元件直接调控多个基因的RNA转录，从而导致整个基因集的协同反应，因此TFs有望成为基础乳腺癌的主调控因子。

我们假设，特定的转录因子调节与基础乳腺癌相关的转录谱和与之相关的侵袭性增殖。为了验证这一假设，我们使用了三种独立的筛查方法来确定对基础乳腺癌调控至关重要的特定tf。

首先，我们正在识别在基底肿瘤中过度表达的基因启动子中过多代表的TF结合基序。其次，我们正在查询乳腺癌蛋白，以确定TFs在基底细胞系中比在腔细胞系中结合标记DNA探针的程度更高。最后，由于转录因子结合的调控区域的开放染色质构象特征，我们正在使用甲醛辅助分离调控元件(FAIRE)来识别基底细胞中的开放染色质区域以及与这些区域结合的转录因子。通过这些筛选技术确定的候选转录因子将被选择，以进一步研究确定它们在基础基因表达调控中的作用，并确定哪些转录因子对基础乳腺癌细胞的增殖至关重要。

确定作为基础亚型的主要调控因子的转录因子将增加我们对基底样肿瘤生物学的理解，更重要的是，将为未来治疗这种侵袭性乳腺癌的治疗策略确定潜在靶点。

引用:

1. Liu Y, Ludes-Meyers J, Zhang Y, Munoz-Medellin D, Kim HT, Lu C, Ge G, Schiff R, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Brown PH.抑制AP-1转录因子可阻断多种信号转导通路并抑制乳腺癌生长。肿瘤基因，21:7680-7689,2002。
2. Liu Y Y, Lu C, Shen Q .， Munoz-Medellin D, Kim H.， Brown PH. PH. AP-1阻断可通过抑制G1周期蛋白表达和降低周期蛋白依赖性激酶活性而引起乳腺癌细胞周期阻滞。中华肿瘤杂志，23:8238- 8246,2004。

参与本项目的实验室成员:

Jonathan Shepherd，:王博士。，贾马尔·希尔，高级研究助理188bet体育网址和张云，高级研究助理188bet体育网址．