Ponatinib对大多数耐药类型的慢性髓系白血病起作用

MD安德森新闻发布2012年11月28日

第一阶段试验显示，在其他治疗失败后，第三代药物可以帮助患者

MD安德森新闻发布11/28/2012

《新英格兰医学杂志》(the New England Journal of Medicine)最新一期报道，在一项I期临床试验中，一种此前不可战胜的慢性髓系白血病(CML)突变被一种试验性药物挫败。

试验中12例慢性CML和T315I突变的患者在ponatinib治疗后均有完全的血液学反应(血液中没有CML细胞)。11例骨髓中的CML细胞显著减少，9例达到完全的细胞遗传学反应——骨髓中没有细胞。

T315I存在于多达20%的患者体内，并阻断了其他三种成功的CML药物与突变蛋白连接的对接站。

在T315I以外的突变或无可检测突变的更广泛的患者群体中，Ponatinib也诱导了高应答率。在65名处于不同疾病阶段的复发或耐药CML患者或费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病(ALL)患者中，67%有其他突变的患者和46%没有突变的患者实现了完全的细胞遗传学应答。

“Ponatinib is a promising new treatment for patients who have run out of options and its activity against a wide variety of mutations and in patients with no known mutations suggests a broad range of efficacy for this drug,” said trial principal investigator Jorge Cortes, M.D., professor in The University of Texas MD Anderson Department of Leukemia.

Cortes将在12月54日灰年度会议和博览会上报告Ponatinib的关键期II临床试验结果。
美国食品和药物管理局10月接受了ARIAD Pharmaceuticals的一项新药申请，用于加速审查ponatinib用于耐药或不耐CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

靶向治疗的成功故事

CML是由异常的基因BCR-ABL引起的，当两种染色体在细胞分裂期间从BCR和ABL基因交换它们的DNA的部分时发生。这种异常称为费城染色体，所得BCR-ABL融合蛋白驱动了表征CML的白细胞的过量生产。BCR-ABL是酪氨酸激酶，一种蛋白质，其通过将磷酸基团附着到其他蛋白质来充当开关。

药物伊马替尼(格列卫)的发现彻底改变了慢性粒细胞白血病的治疗。现在，大约90%的患者至少能存活5年，而伊马替尼之前只有50%。两种第二代药物，尼洛替尼(Tasigna)和达沙替尼(Sprycel)比伊马替尼更有效。每一种都可以用于一线治疗。

“伊马替尼是一种很棒的药物，然而30% - 40%的CML患者对它产生了耐药性，”Cortes说。“尼洛替尼和达沙替尼对40% - 50%的患者有效。”

临床前实验表明ponatinib对BCR-ABL和所有已知的突变蛋白有作用。

ponatinib对已知突变有源，没有突变

  • I期试验纳入了5个中心的81名血癌患者，60名CML患者和5名费城染色体阳性ALL患者。这些患者有复发或耐药性疾病，其中91%的患者接受过至少两种批准的药物的治疗。中位随访时间为56周。
  • 在43例慢性CML患者中，42例有完全的血液反应，31例(72%)有主要的细胞遗传学反应，27例(63%)有完全的细胞遗传学反应(骨髓中没有CML细胞)，19例(44%)有主要的分子反应。
  • 具有主要细胞遗传学反应的慢性相患者的持续时间范围为8至117周，尚未达到中值持续时间。
  • 在诊断后0 - 5年内接受治疗的患者比在诊断后5 - 24年接受ponatinib治疗的患者有更好的应答率。
  • 在15例非t315i突变的慢性期CML患者和13例未检测到突变的患者中，超过60%的患者实现了主要的细胞遗传学应答。
  • 所有12例T315I慢性CML患者在分析时仍在研究中。
  • 22例晚期CML患者(加速期或原始期)中，8例有主要的血液反应，7例有主要的细胞遗传学反应，2例有主要的分子反应。
  • 7名患者具有高级CML和T315i突变。两种主要血液学反应，两种主要细胞遗传学反应和两个主要的分子反应
  • 剂量升级试验从每日口服剂量的痘痘术，2毫克高达60毫克。调查人员落在45mg剂量上。

最常见的非血液学副作用是1级或2级的皮肤障碍、疲劳和恶心。11例患者发生胰腺炎，8例为严重不良事件。11例患者中有9例发生过一次胰腺炎，只有2例停止了治疗。

12名急性髓鞘白血病患者也参加了试验。单独的论文将解决这些结果。

Cortes的共同作者是MD Anderson的白血病部门的康普邦康普，M.D。;尼尔沙阿，M.D.，Ph.D.加州大学旧金山;Dale Bixby，M.D.，Ph.D.，Nd Moshe Talpaz，M.D.Ingychangan大学综合癌症中心;Michael Mauro，M.D.和Brian Druker，M.D.，俄勒冈州俄勒冈州卫生科学大学奈特癌研究所;Ian Flinn，M.D.，Ph.D.，Sarah Cannon Res188bet体育网址earch Institute，Nashville，Tenn，Thomas O'Hare，Ph.D.和Michael Deininger，M.D.，Ph.D.，Huntsman癌症研究所，犹他大学;and Simin Hu, Ph.D., Narayana Narasimhan, Ph.D., Victor Rivera, Ph.D., Tim Clackson, Ph.D., Christopher Turner, M.D., and Frank Haluska, M.D., Ph.D., all of ARIAD Pharmaceuticals, Cambridge, Mass.

这项研究得到了ARIAD制药公司的支持。科尔特斯得到了ARIAD的研究支持和咨询188bet体育网址。