2021年3月10日
免疫治疗与结肠直肠癌:我们的现状和未来
德文郡卡特
免疫系统保护身体免受病毒和细菌的侵害。但它本身并不能成功杀死癌症。免疫抑制剂检查站-一种免疫疗法利用免疫系统来治疗许多类型的癌症,包括结直肠癌。
“它们通过阻断肿瘤中阻止免疫系统工作的信号来发挥作用，”他说Scott Kopetz，医学博士，博士通过阻止这些信号，检查点抑制剂允许称为T细胞的免疫细胞靶向癌症。
Pembrolizumab和nivolumab是治疗结直肠癌最有效的两种免疫检查点抑制剂。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准它们用于转移性结直肠癌亚型微卫星不稳定性高的患者。
什么是微卫星不稳定性-高结直肠癌?
微卫星不稳定性高(MSI)结直肠癌患者肿瘤内部有大量的基因突变，促进其生长。Kopetz说，患者也可能听到“缺陷错配修复”(dMMR)来描述这种亚型。
这些基因突变有时与遗传综合症叫做林奇综合症，但有时它们并不是通过家族遗传下来的，而是偶尔发生的。
微卫星的不稳定状态是通过分子谱来确定的，这是对组织进行的一系列测试，这些组织在活检过程中被移除，以了解肿瘤的基因组成。“目前，这主要是为了帮助患者匹配临床试验”,Kopetz说。
癌症细胞和正常细胞之间的明显区别
对免疫系统来说，外来病原体看起来与正常细胞非常不同。但与癌症细胞的区别就不那么明显了——除了微卫星不稳定——高疾病。
“msi高的结肠直肠癌患者更有可能让他们的免疫系统检测到不同于正常组织的肿瘤，”Kopetz说。
这有助于为免疫疗法的有效性奠定基础。“好消息是，免疫细胞通常能识别不同的癌细胞，”科佩茨说。“屏障是肿瘤细胞放置在其表面以防止免疫细胞攻击的检查点或信号。”
这就是免疫检查点抑制剂的作用。它们会阻断肿瘤细胞发出的信号，阻止T细胞发挥作用。
不幸的是，只有3%的转移性结肠直肠癌患者有msi高的疾病。
“非常低，”科佩茨说。“但这是第一次，我们可以对一部分患者说，‘尽管有转移性疾病，我们可以用免疫疗法治愈你。’”他说这是不可能的化疗和靶向治疗。
发现其他结直肠癌亚型
MD安德森188bet体育网址研究人员正在努力发现其他可能具有高突变负荷的不太常见的结直肠癌亚型。一个可能的机会是POLE基因的突变。
“我们已经证明，具有POLE突变的肿瘤可以是对免疫治疗非常敏感的另一个亚群，也可以有完全的反应，”Kopetz说。人们正在努力更好地了解哪些患者属于亚组，哪些患者可以从这些药物中获益。
188bet体育网址研究试图突破肿瘤的微环境
Kopetz说，其余97%的转移性结肠直肠癌患者不属于msi高的疾病子集，据认为他们可以分为两组。他和同事们开发了一种工具，称为共识分子亚型分类系统，以帮助对患者进行亚型分类。
第一组为CMS4肿瘤患者。它们的T细胞被激活并想要攻击，但它们不能进入所谓的肿瘤微环境。科佩茨说:“这就像肿瘤竖起了一道铁丝网，把它们挡在外面。”在显微镜下观察时，T细胞聚集在肿瘤边缘，试图进入肿瘤。
188bet体育网址研究的目的是打破锁链围栏，让T细胞进入肿瘤微环境。一旦进入体内，在免疫疗法的帮助下，T细胞有望有效地杀死肿瘤。
“这与激活免疫系统无关;这多亏了免疫疗法，”科佩茨说。“这是关于靶向肿瘤微环境，让T细胞首先进入。”
克服免疫沙漠
然而，在CMS2或CMS3结直肠癌患者中，T细胞对肿瘤的反应很少或没有活性。“我们把它称为免疫沙漠，”科佩茨说。在显微镜下，免疫系统几乎没有反应的迹象。
他说:“这种策略与肿瘤微环境的关系不大——这可能仍然是个问题——而更侧重于让免疫系统甚至意识到发生了一些事情。”通过安德森的大肠癌Moon Shot™科佩茨负责研究探索应对这一挑战的新方188bet体育网址法。
一种方法是个性化疫苗。它们的工作原理是指导病人的细胞根据驱动癌症生长的突变产生蛋白质。然后，免疫系统会寻找其他含有突变蛋白的细胞，将其清除。
另一个机会是细胞疗法CAR - T细胞疗法， T细胞治疗和CAR - NK细胞治疗目前正通过临床试验进行探索。科佩茨说:“通过T细胞疗法，我们试图从肿瘤中提取少量的、罕见的T细胞，在实验室中扩大它们的数量，并将它们还给病人。”“或者，我们正在尝试制造我们在实验室设计的T细胞，以便更好地攻击癌症。”
溶瘤病毒是另一个研究重点。188bet体育网址病毒被注射到肿瘤中，然后在癌细胞中复制。当免疫系统瞄准病毒时，希望它也能瞄准癌细胞内的突变。
“这是对结直肠癌非常不同的理解，”科佩茨说。“但我们希望通过了解更多关于这些亚型之间的差异，我们可以指导这些新的治疗方法，以最有效的方式造福更多的患者。”