胰腺癌细胞的进化选择导致了化疗耐药性

188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员展示了预处理是如何使克隆复杂性降低的胰腺肿瘤细胞会导致化疗这些发现可能会导致更好的个性化和有效的联合疗法。

肿瘤的发生是一个进化过程。“肿瘤是一个由不同细胞群组成的生态系统，最适合生存的细胞会存活下来。188bet体育网址应用癌症科学研究所在MD安德森癌症中心和合著者最近发表的研究细胞的报道。

为了追踪这些不同的肿瘤细胞群，研究小组使用了分子条形码，将一个可遗传基因组标签(条形码)附加到一个母细胞上188bet体育网址，标记所有的子代细胞。

研究人员188bet体育网址用独特的条形码分析了不同胰腺癌细胞群体的克隆进化和自我更新在体外以及移植到老鼠体内的人类肿瘤。经过几个段落(肿瘤细胞转移到新的培养基或删除从一个鼠标和一个肿瘤移植肿瘤细胞到另一个鼠标),研究人员注意到一些不寻常的:条形码的数量(代表克隆血统)在这两种环境中,可大大降低小鼠模型和编码细胞几乎所有的编码细胞188bet体育网址在体外。

“相同数量的细胞在两种环境下维持肿瘤的生长，”解释道安德里亚·Viale医学博士在系研究助理教授，合着者基因组医学MD安德森。

使用这些188bet体育网址共享条形码细胞以产生相同的肿瘤，称为克隆副本肿瘤，研究人员研究肿瘤的克隆复杂随着时间的推移（即，克隆谱系的进化）在不同的小鼠。它们处理的小鼠携带有三个不同的机理上不相关的药物（标准的护理吉西他滨，MEK1抑制剂AZD6244，和PI3K / mTOR抑制剂BEZ235）这些相同的肿瘤。

正如临床上经常发生的那样，用吉西他滨治疗的肿瘤起初缩小，但当胰腺癌治疗停止后，肿瘤开始生长。研究人员188bet体育网址发现，吉西他滨能够根除相当一部分无性繁殖谱系;肿瘤的克隆复杂性降低，但化学抗病系存活。

耐药细胞存在于癌症治疗之前

这意味着抗药细胞预先存在于肿瘤中。化疗可以杀死某些克隆，但可以选择耐药克隆。在我们的研究之前，化疗耐药性被认为是允许癌细胞存活的基因突变的出现。在我们的研究中存活下来的细胞群并不是因为突变而存活下来的，而是因为它们在进化上比吉西他滨杀死的细胞更适合生存。”Carugo解释道。

使用MEK1抑制剂或PI3K/mTOR抑制剂治疗的肿瘤也有特异性细胞群丢失，但这些肿瘤也复发，表明选择了其他细胞群，改变了肿瘤的克隆复杂性。

通过比较耐药克隆系和耐药克隆系，研究人员发现了与吉西他滨耐药克隆系相关的一个特定特征(上调和下调通路)。188bet体育网址

“一旦我们完善这个特征，临床医生就可以利用这个基因面板根据吉西他滨耐药性对患者进行分层，并确定最佳的癌症治疗组合，”Viale说。目前的标记有大约200个基因，但是研究人员希望将标记细化到大约20个关键基因，这将使检测病人的肿瘤细胞188bet体育网址更便宜更容易。

量身定做的疗法来破坏进化

如果患者肿瘤中的所有克隆系都能通过这些特征被识别，那么一种量身定制的联合疗法就能攻击每个克隆系，防止复发。“新的药物组合可以协同作用，降低肿瘤的克隆复杂性，”Viale说。

Carugo补充说:“这项研究可能导致188bet体育网址真正的个性化药物和意想不到的治疗组合。例如，一种新药可能看起来不会影响肿瘤的大小，但实际上可能根除某些克隆系，降低肿瘤的克隆复杂性，使其成为联合治疗的宝贵补充。”

理论上，这个研究平台可以应用于任何类型的188bet体育网址肿瘤。“我们的平台将肿瘤的基因组和分子事件与真实的表型(肿瘤细胞的行为)联系起来，我们正在与其他研究人员合作，以确定这种方法是否适用于其他类型的癌症，包括。188bet体育网址黑素瘤,白血病,淋巴瘤”,Viale说。