改善眼部黑色素瘤治疗的努力

虽然主葡萄膜黑色素瘤可以通过放疗或手术有效治疗，但转移性疾病患者——或转移风险高的患者——几乎没有经过证实的选择。但肿瘤医学、放射肿瘤学、眼科、外科和转化研究的专家们正在努力改进这些选择。188bet体育网址

葡萄膜黑色素瘤很罕见，仅占黑色素瘤病例的5%左右;然而，葡萄膜黑色素瘤的转移性疾病往往是致命的，因为最常见的转移部位是肝脏。即使在原发肿瘤治疗后没有疾病迹象的患者中，转移性疾病也会在5年内发生约25%，在他们生命中的某个时刻发生50%。

为了尽量降低葡萄膜黑色素瘤患者转移性疾病的死亡风险，MD安德森癌症中心的医生和科学家们正在寻求一种多学科策略，包括治疗原发肿瘤，识别转移性疾病高风险患者，为其提供辅助治疗或加强监测，探索转移性疾病的新治疗方法。

治疗原发肿瘤

原发性肿瘤的治疗需要手术，即摘除眼睛，大约30%的葡萄膜黑色素瘤患者。大多数患者可以采用近距离放射疗法，即在患者体内植入放射性斑块，并根据肿瘤的大小保留2 - 4天。

医学博士贝丝·比德尔说放射肿瘤学在美国，近距离放射疗法在90%的葡萄膜黑色素瘤患者中实现了局部控制。碘125是葡萄膜黑色素瘤近距离放射治疗中最常用的同位素。

另一种用于治疗这种疾病的同位素是钌106，这种同位素从2003年到2007年在美国可以买到，但由于商业原因在美国市场上无法买到。然而，钌106仍可在其他国家获得，并在欧洲广泛使用。

Beadle说:“钌在非常小的区域内提供了非常高的辐射剂量，甚至比碘还高，所以它对正常组织的毒性往往更小。”

钌106最近在美国重新开始使用，MD Anderson是美国第一批恢复使用它的机构之一。MD Anderson在2003年至2007年间对40例葡萄膜黑色素瘤患者进行了钌106斑块近距离放射疗法的研究，并据此做出了恢复使用钌106斑块近距离放射疗法的决定。在综述中，Beadle和她的同事们发现，钌106的局部控制效果与碘125相当，但毒性作用更小。

“由于辐射的穿透深度很窄，我们只能用钌治疗非常小的病变，那些深度小于5毫米的病变;但这描述了我们看到的大多数病变，”Beadle说。“碘仍然是一种很好的治疗方法，但对于肿瘤很小的病人来说，钌似乎更好。”

早期诊断出的肿瘤可能足够小，可以使用钌106治疗。“如果我们能及早发现这些肿瘤，我们就能拯救地球，还能为患者提供一种对眼睛造成较少毒性的治疗，”他说丹•贡巴医学博士的教授头颈外科和首席的眼科学．虽然早期诊断增加了原发肿瘤的治疗选择，但早期治疗是否降低了患者发生转移性疾病的机会尚不清楚。

评估转移风险

Beadle说:“关于葡萄膜黑色素瘤的转移有两种观点。“一个是，病人对局部疾病控制的时间越长，它传播的机会就越大;另一个是转移性疾病是由肿瘤的生物学决定的，不受控制局部疾病的措施的影响。”

近年来，肿瘤生物学对葡萄膜黑色素瘤转移发展的影响已被阐明。一种商业可用的测试(DecisionDx-UM, Castle Biosciences)分析了与葡萄膜黑色素瘤转移高风险相关的一组基因突变的肿瘤RNA。该基因表达谱用于对原发肿瘤成功治疗后发生转移的专利风险进行分类。

“大约50%的被检测出患有高危疾病的患者在治疗后3年发展为转移，超过70%的患者在5年发展为转移，”说Sapna Patel,医学博士的助理教授黑色素瘤肿瘤内科．

该检测的一个局限性是它需要肿瘤样本，而大多数患者必须通过穿刺活检获得肿瘤样本。由于葡萄膜黑色素瘤的诊断是基于临床特征，活检在历史上被认为是不必要的。

贡博斯说:“20年前，我们从未对这些肿瘤进行过活检。”他补充说，这种理念正在改变，许多眼肿瘤学家和眼科医生在缝合辐射斑块之前都会进行穿刺活检。“曾经有人担心，穿刺活检可能会增加疾病传播的风险，但现在的共识是，这种风险非常低。”

该测试的另一个局限性是，医生对肿瘤高风险患者的选择很少。帕特尔说:“这项测试具有高度的预测作用，它能告诉人们他们将会有一个糟糕的结果。”“问题是，葡萄膜黑色素瘤不仅没有转移性疾病的护理标准，也没有被证明有效的辅助疗法。”

有效的辅助治疗

在对原发肿瘤进行局部控制后，MD Anderson的所有葡萄膜黑色素瘤患者——特别是那些基因表达谱显示转移风险高的患者——都被转到Patel或她在黑色素瘤医学肿瘤科的一位同事那里进行咨询。肿瘤学家提供了监测(标准护理)或实验性或非协议辅助治疗的选择，目的是在临床上可检测到的转移性疾病在肝脏或其他地方发展之前摧毁微转移瘤。

帕特尔是一项辅助治疗临床试验的主要研究者，该试验针对原发性葡萄膜黑色素瘤患者，并且有高转移风险。研究中的患者被给予ipilimumab提高免疫系统对癌症的监测．由于资金问题，该试验不再招募患者。

对于葡萄膜黑色素瘤初次治疗后转移风险高的患者，超说明书使用伊匹单抗进行辅助治疗通常是不可行的。

帕特尔说:“目前，ipilimumab是癌症药物中最昂贵的药物之一，它没有被批准用于辅助治疗。”“如果患者患有转移性疾病，保险公司会支付治疗费用，但这些患者没有转移性疾病;他们有很高的转移风险。”

然而，其他方案外的辅助治疗方法通常用于治疗此类患者。

由于转移性葡萄膜黑色素瘤最常出现在肝脏，一种脱离协议的方法是肝脏定向治疗。“我们的想法是，肝脏可能有微转移，我们无法通过计算机断层扫描检测到。我们怀疑肿瘤负担会非常小，所以我们在肝脏中浸泡化疗药物，以清除肿瘤。”帕特尔说。

在肝定向治疗中，介入性放射科医生通过腹股沟插入导管进入肝循环以输送化疗药物。治疗交替进行，一轮化疗注入肝脏右侧，一轮化疗注入肝脏左侧。

另一种辅助治疗方法是使用组蛋白去乙酰酶抑制剂(如vorinostat)恢复BAP1蛋白功能;在葡萄膜黑色素瘤中，BAP1肿瘤抑制基因的失活突变是常见的，提示转移的高风险。帕特尔说，通常用于治疗癫痫的丙戊酸也能抑制组蛋白去乙酰化酶，而且价格便宜。然而，她补充说，“目前还不清楚需要多少剂量的丙戊酸才能通过组蛋白乙酰化防止葡萄膜黑色素瘤转移。”

治疗转移性疾病

与葡萄膜黑色素瘤的辅助治疗一样，对于转移性疾病的治疗仍有许多了解。贡博斯说:“一旦患者的肝转移，治愈这种疾病就非常具有挑战性。”“我们对某些类型的药物感到兴奋，但我们还没有一种经过验证的治疗转移性疾病的药物。”

在MD Anderson和其他中心正在进行的一项II期临床试验中，转移性葡萄膜黑色素瘤患者被随机分配到MEK抑制剂曲美替尼联合或不联合AKT抑制剂GSK2141795治疗。Patel说:“MEK和AKT通路在驱动转移性疾病方面似乎是互补的，因此阻断两者是很重要的。”

一项针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的抗pd - l1抗体临床试验最近完成了登记，但更多转移性葡萄膜黑色素瘤的临床试验将很快在MD Anderson开始。此外，葡萄膜黑色素瘤转移的患者可能有资格参加一些开放的研究，包括各种癌症类型的患者。

正在进行的研究188bet体育网址

除了临床研究，基础科学和转化研究在寻找预防或治疗葡萄膜黑色素瘤转移的方法中发挥着重要作用。188bet体育网址

虽然抗ctla -4、抗pd -1和抗pd - l1抗体已经延长了转移性皮肤黑色素瘤患者的生存期(见晚期黑色素瘤治疗的新方法)，但这些药物在葡萄膜黑色素瘤患者中的作用尚不清楚。

伊丽莎白格林博士。黑色素瘤医学肿瘤学教授解释说，葡萄膜黑色素瘤并不总是对皮肤黑色素瘤有效的药物有反应，因为这两种疾病在生物学上是不同的。格林说:“到目前为止，在葡萄膜和皮肤黑色素瘤之间还没有已知的常见突变。”“葡萄膜黑色素瘤有自己独特的基因组特征，尤其是3号染色体。”

了解葡萄膜黑色素瘤的基因组特征，并找到可以利用它们的制剂是格林和其他黑色素瘤医学肿瘤学研究人员的主要目标。例如,斯科特樵夫,医学博士。,Chandrani将博士。目前正在计划一项主要的药物筛选——一个6000人的模板。Chattopadhyay正在体外研究肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子受体对葡萄膜黑色素瘤肝转移的影响。

格林说:“这些特定的生长因子和受体会导致肝脏中的物质生长，所以我们正在研究原发性葡萄膜黑色素瘤和肝转移瘤对这些因子的依赖性。”

对于上述项目和其他项目，格林和她的同事，包括碧塔海Esmaeli,医学博士15年来，他一直在收集葡萄膜黑色素瘤患者的血液和肿瘤样本。其中许多肿瘤已提交给癌症基因组图谱进行分析。

格林说葡萄膜黑色素瘤的罕见和活检样本的小限制了研究人员的资源，但她和她的同事通过多机构合作克服了这些挑战。188bet体育网址

“我们拥有一个遍布全球的实验室网络，”她说。“这是一个非常活跃的领域。我们是葡萄膜黑色素瘤的领先中心之一，但我们与世界各地的中心合作。”

展望新时代

虽然目前医生对转移性葡萄膜黑色素瘤或转移风险高的患者的治疗选择有限，但Gombos很乐观。他说:“我认为我们正处于葡萄膜黑色素瘤新时代的十字路口，我们可以开始提供比过去更好的直接治疗选择。MD安德森已经组建了一个真正独特的多学科临床医生和研究人员的团队，在这种罕见的眼部恶性肿瘤的前沿。”188bet体育网址

本文最初发表于2014年11月/ 12月号的《肿瘤学》杂志。