化疗/免疫治疗联合治疗恶性胶质瘤的临床前研究188bet体育网址

三重组合疗法杀死胶质母细胞瘤通过在老鼠的表面向免疫系统发送“吃了我”的信号脑瘤阻止“不要吃我”的抵消信号，保护由这一组合引发的杀死癌细胞的免疫反应。

脑瘤的治疗，如报道在自然传播，增加了一倍以上所有三种药物治疗的小鼠的中位生存期，比起那些只与药物两种治疗。

关键是使用化疗研究负责人解释说，将肿瘤暴露在吞噬作用下——被先天免疫细胞吞噬并摧毁，这些细胞也会将抗原从癌细胞转移到T细胞，从而发动适应性免疫攻击188bet体育网址Betty Y.S. Kim医学博士副教授神经外科。

“这种联合疗法已经准备好了临床试验对血液恶性肿瘤和实体肿瘤都有效，”金说。

这三种药物均可用于人体临床试验:

• 被批准用于治疗胶质母细胞瘤的替莫唑胺;
• 阻止CD47的抗体，癌细胞上“不要吃我”的信号，目前正在研制中;
• 和免疫疗法药物可以阻断T细胞上的PD-1免疫检查点，使其能够攻击肿瘤，这些药物已被批准用于其他癌症，但单独治疗胶质母细胞瘤无效。

替莫唑胺的新影响

替莫唑胺是一种通过附着在DNA上的甲基来杀死细胞的烷化剂，已被批准用于胶质母细胞瘤。金和她的团队在佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所的神经外科工作，在她2019年来到MD安德森之前，发现了化疗的另一个重要方面。

“替莫唑胺对内质网造成压力，内质网是细胞中处理蛋白质的隔间，”Kim说。这种压力导致内质网将蛋白质钙网蛋白(CRT)发射到细胞表面。

“细胞膜上的CRT是巨噬细胞‘吃了我’的信号，”Kim说。研究小组发现，当CRT在肿瘤表面时，肿瘤细胞的吞噬能力增加。

堵“别吃我”的信号

分析小鼠和人类胶质母细胞瘤线，Kim和他的同事发现重表达CD47，其发出相互矛盾的信号，免疫巨噬细胞的细胞表面上：“别吃我。”

单独阻断CD47并不能延长小鼠的生存期。

当研究小组将替莫唑胺与抗体结合以阻断CD47时，这一结合增加了抗原呈递巨噬细胞的吞噬作用，并清除了细胞系中的肿瘤细胞。但是，相对于单独使用两种药物，它能使小鼠的平均生存期增加大约10到15天。

调用这些结果“不错，但不是惊人的，” Kim和同事检查了在适应性免疫相结合的影响。

保护性免疫反应

一系列实验表明，替莫唑胺和抗cd47增加了抗原递呈巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的抗原交叉递呈。阻断CRT“吃了我”信号的表达就否定了这一效果。

他们还发现该组合增加抗原刺激T细胞和产生更多的CD8效应和记忆T细胞。在此过程中的关键路径上的抗原呈递细胞是胞质DNA传感器刺激的活化干扰素基因（STING）。与组合治疗由细胞杀伤CD8 +效应T细胞和CD4辅助T细胞中增加的肿瘤浸润。

消耗CD8 +效应T细胞与抗体几乎完全消除了联合治疗的抗肿瘤作用。

进一步分析发现，免疫T细胞检查站PD-1及其配体PD-L1在提取的肿瘤中表达升高，促进了对该联合启动的适应性免疫应答的抵抗。

治疗替莫唑胺的小鼠，抗CD47和抗PD-1抑制剂检查站造成了生存大幅增加，与三联组合的小鼠存活超过80天相比38天中位生存期为双组合的55％。

大多数适应性免疫治疗研究是在MD安德森进行的。188bet体育网址

潜力其他癌症

一纸审稿要求球队有关使用其他类型的化疗诱导CRT的易位“吃我”的信号到细胞表面。

他们使用抗CD47抗体的顺铂化疗对乳腺癌线。他们发现48小时的结合增强CRT易位至细胞膜治疗，诱导内质网应激和增加的抗原呈递肿瘤细胞的细胞吞噬作用。

“所以它出现替莫唑胺不是唯一在如何强调细胞，” Kim说。“在癌症治疗中的所有刺耳化疗被取为最大剂量，杀死迅速分裂的细胞具有大量副作用。这适用于一段时间，那么癌症回来了。”

她补充说:“使用这种免疫方法，激活杀死细胞的T细胞和创造记忆T细胞，免疫系统可以提供肿瘤重新生长的长期监视。”

PD-1等检查点阻断药物对胶质母细胞瘤没有效果，可能是由于肿瘤中缺乏T细胞所致。金指出，胶质母细胞瘤中含有大量的巨噬细胞，但这些巨噬细胞并不具有抗肿瘤作用。

在这种情况下，靶向巨噬细胞并提高其影响会吸引T细胞和适应性免疫反应。

有趣的是，Kim和同事发现召集到由组合中的肿瘤最巨噬细胞的骨髓来源的单核细胞，而不是小胶质细胞，所述抗原呈递细胞最活跃的中枢神经系统。

请提供合作作者的完整名单见文章。

这项研究得188bet体育网址到了美国国家神经疾病与中风研究所(RO1 NS104315)、德克萨斯州癌症预防与研究研究所、美国脑瘤协会、美国国家癌症研究所(KO8 CA21070)和佛罗里达大学普雷斯顿·韦尔斯基金会的资助。