用PARP抑制剂靶向癌症DNA修复的下一步是什么?

DNA损伤反应(DDR)抑制剂，如聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，是一类靶向治疗用于治疗DNA修复存在缺陷的癌症，如BRCA突变型癌症。

DDR抑制剂阻断了关键的DNA修复途径，这些癌症在生长和分裂时依赖这些途径修复其DNA。其他一些重要的DDR作用是共济失调毛细血管扩张和rad3相关(ATR)激酶、共济失调毛细血管188bet体育网址扩张突变(ATM)激酶、Wee1激酶、检查点激酶1和2 (CHK1/2)和dna依赖蛋白激酶(DNA-PK)。

“这是一个极其重要的研究领域，”他说188bet体育网址Timothy Yap医学博士，副教授临床实验的癌症治疗同时也是中国科学院转化研究的副主任188bet体育网址学院为个性化癌症治疗。雅普也是该组织的医务主任学院应用科学癌症一个研究188bet体育网址平台，支持MD安德森的载人登月计划^TM值，这是一个合作努力，加快科学发现转化为临床应用进展是挽救患者的生命。

拥有数十名I期临床试验正在进行中，邑和他的团队正在努力探索与DDR抑制剂下一个大的突破，让更多的患者能够受益和那些谁应对经验更长，更深的响应。

证明成功的PARP抑制剂

近年来，PARP抑制剂已经作为一种新的治疗手段出现在一些晚期癌症的治疗中，而这些癌症的治疗方案是有限的。PARP抑制剂olaparib、niraparib和rucaparib已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于brca相关和非brca相关的晚期患者卵巢癌在高级和维护设置，分别;并感谢EMBRACA试验去年夏天，PARP抑制剂talazoparib被批准用于转移性brca1 /2阳性、her2阴性的患者乳腺癌。

尽管DDR抑制剂的成功，还有提升空间。

“我们需要更多的病人受益，我们需要更深入、更持久的反应，”雅普说。“我相信，我们可以通过对选定的患者分子亚型进行合理组合来做到这一点。”

通过组合进步

正如Yap所描述的，DDR抑制剂(如PARP抑制剂)的美妙之处在于，它们能够与其他疗法结合使用，从而改善患者的反应。

“我看到PARP抑制剂为基础类药物，”邑说。“像PD-1和PD-L1免疫抑制剂检查站，我们可以建立对PARP抑制剂的整体程序，它可以在多种癌症和这些癌症的不同分子亚型的工作“。

Yap在三种不同的组合中工作:

• DDR抑制剂加DDR抑制剂- 当一个DDR剂如PARP抑制剂，与另一种类型的DDR抑制剂组合，患者可能能够克服与DDR抑制剂单一疗法看出阻力。
• DDR抑制剂加其他靶向治疗对于没有DNA修复缺陷的肿瘤，Yap和他的团队正在诱导一种“化学BRCAness”。例如，通过使用PI3K抑制剂抑制BRCA蛋白，癌细胞变得对DDR抑制剂敏感，类似于BRCA阳性肿瘤。
• DDR抑制剂+免疫疗法-研究表明，DDR抑制剂激活免疫系统。此外，在实验室环境中，这两类药物在结合时会产生协同效应。最近，MD Anderson的研究人员发现，188bet体育网址免疫检查点阻断和靶向疗法的结合可以阻止正常的DNA损伤修复明显的肿瘤回归在小细胞肺癌的小鼠模型中，提出了一种治疗这种侵袭性癌症患者的有前途的新方法。

邑推测，存在不同程度的对这些药物每个基因突变的范围内，并且也是不同的肿瘤类型之间的上下文相关性的敏感性。

他说:“brca1突变卵巢癌和brca1突变胰腺癌发生反应的可能性不太可能是相同的。”“但这正是我们正在努力寻找的。”

生活质量的提高

因为DDR抑制剂是口服给药，方便潜在地改善患者的生活质量。

“它正在改变我们治疗病人的方式，”雅普说。

便利已经允许来自全国各地的患者参加这些独特的试验是不可用其他地方。根据试验中，参与者可能有来MD安德森看到自己护理小组每两至三周进行评估。

骨髓抑制，胃肠道的潜在副作用排名很高

与DDR抑制剂最常见的副作用一直骨髓抑制，导致贫血，中性粒细胞减少和血小板减少症。其他常见的副作用是肚子痛、呕吐和腹泻,也乏力。

患者被告知可能存在的副作用的迹象，他们正在密切监视。如果患者经历的不良事件，他或她可能会采取关闭DDR抑制剂的时间，直到副作用返回到安全和容忍的水平在短期内。累及胃肠道副作用，可以有效地用药物治疗。在骨髓抑制的情况下，也可能需要输血。

雅普说:“对于这些新药剂来说，这是一个令人兴奋的时刻。”“但在降低毒性以及扩大受益患者数量方面，我们还有很多要学习的地方。”