MD安德森，休斯顿卫理公会的科学家发现新的卵巢癌目标
临床前研究表明骨化三醇可188bet体育网址以打击与成纤维细胞相关的恶性细胞
MD安德森新闻发布2018年6月13日
188bet体育网址休斯顿卫理公会研究院(Houston Methodist Research Institute)和德克萨斯大学MD安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究人员发现，一种名为骨化三醇(Calcitriol)的处方药可能会增加卵巢癌患者存活的可能性。骨化三醇被美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)批准用于治疗钙缺乏症和肾病。
他们的临床前研究,188bet体育网址报道美国国家癌症研究所杂志》上,综合计算建模和生物细胞系实验和小鼠模型,以确定恶性细胞和支持细胞之间的分子通路,称为成纤维细胞,与预后不良相关高档浆液性卵巢癌患者,疾病的最常见的和困难的形式。
休斯顿卫理公会大学的研究人员对潜在药物的回顾表明，一种合成的、活性的维生素D类似物——骨化三醇——188bet体育网址可能会破坏癌细胞和成纤维细胞之间的分子通讯，MD Anderson的研究人员在小鼠模型上证实了这一发现。
这项研究为治疗卵巢癌开辟了一条新的潜在途径。由于骨化三醇是fda批准的一种药物，因此在该药物进入卵巢癌的人体临床试验之前不需要进行额外的研究。188bet体育网址研究人员188bet体育网址正在努力解决开展临床试验所需的监管程序、计划和资金问题。
“靶向癌细胞可能不是治疗癌症的唯一解决方案。其他细胞肿瘤和周围的微环境,如成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞和其他支持细胞肿瘤的非常复杂的生态系统,我们需要理解,”塞缪尔Mok说,博士,教授,妇科肿瘤、生殖医学和研究的文章的第二作者。
休斯顿卫理公会团队使用由共同资深作者Stephen Wong博士率先开发的计算机建模技术，处理和分析基因组大数据，以识别串音目标和筛选fda批准的药物。他们的方法使他们能够观察肿瘤细胞和不同类型的支持细胞之间相互作用的复杂性，从而看到它们错综复杂的完整地图。
“在这个大数据的时代，我们可以系统地确定途径和疗法，因为我们正在使用一种不带偏见的方法来看待所有的可能性，”Wong说，他是休斯敦卫理公会系统医学和生物工程主席，也是老约翰·s·邓恩生物医学工程杰出主席。“我们的计算模型可以告诉你哪种途径对特定疾病是重要的。它允许将不同种类的肿瘤数据输入到模型中，从而精确地识别这些通路，给我们提供了一个全面的视角，并允许我们明确地看到哪些功能失常的细胞可以作为目标。”
成纤维细胞制造并维持为器官提供支架的结缔组织。为了更好地理解它们的作用，Mok，联合作者杨子伦博士和他的同事们从肿瘤样本中分离出成纤维细胞进行单独研究，使用一种叫做激光微解剖的精确过程。
他们研究了这些与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)的基因表达，发现成纤维细胞有两种不同的表达或标记，他们将其命名为cafc和cafn。
Mok说:“对46名卵巢癌患者进行的这两种CAF的生存分析显示，带有CAF-C成纤维细胞的患者预后较差，中位总生存期为16个月，而另一种患者为33个月。”
Smad信号在癌细胞、成纤维细胞之间传递
下一步是明确是什么使cafc - c组促进了侵袭性疾病。使用一个多细胞黄相声建模工具开发的,叫做CCCExplorer(信息交流Explorer),该研究班,博士和他的同事们micro-dissected休斯顿卫理公会团队输入基因的成纤维细胞和邻近卵巢癌细胞由莫来计算,预测和优化相声通路和细胞间的相互作用在肿瘤微环境。
Wong说:“我们发现了一种名为Smad的信号通路，它是导致卵巢癌预后不良的罪魁祸首。”“通过针对这些细胞的通讯网络重新编程，为开发新的癌症治疗策略提供了机会。”如果我们专注于针对肿瘤微环境中的这些支持细胞，而不是肿瘤本身，它可能导致毒性更低、更有效的治疗。”
Mok和同事的实验证实了Smad信号的重要性。基因表达分析再次将患者分为两组;高表达smad调控基因的患者的平均总生存期为15个月，而低表达基因的患者为26个月。
Wong和休斯敦卫理公会的同事在他们的CCCExplorer工具中应用了另一个计算模块来预测已经通过第一阶段安全性试验的可能针对Smad信号的已知药物。之所以选择骨化三醇进行进一步研究，部分原因是之前的研究表明，骨化三醇可以抑制Smad蛋白与靶基因的结合。188bet体育网址
MD Anderson细胞系实验显示骨化三醇可阻断Smad信号。用骨化三醇治疗卵巢肿瘤小鼠可降低癌细胞增殖和肿瘤体积，同时将中位总生存期从36周延长至48周。
“我们知道，肿瘤微环境中的细胞实际上支持癌症，并可能有助于其侵略性。该研究为卵巢癌治疗开辟了一条新的潜在途径，”合著者Karen Lu医学博士说，她是MD Anderson的妇科肿瘤和生殖医学主席，J. Taylor Wharton医学博士，妇科肿瘤杰出主席。
休斯敦卫理公会188bet体育网址癌症中心主任、Emily Herrmann癌症研究主席Jenny C. Chang医学博士说:“这些研究人员已经开发出一种独特而强大的概念来解码复杂肿瘤微环境中不同细胞成分之间的串扰和相互作用。”“现在，建模工具可以让癌症研究人员和药物设计人员同时全面评估主要的细胞间串扰途径，从而找到卵巢癌和其他癌症的新靶点，而不是一次只测试一个假设。”188bet体育网址
与莫、黄、杨、盛、吕合著者为:梁淑玲博士及何绍荣MD Anderson的妇科肿瘤和生殖医学;美国俄亥俄州立大学医学院博士，俄亥俄州哥伦布市;印第安纳波利斯，印第安纳大学Melvin & Bren Simon癌症中心，Jaeyon Kim博士;以及休斯敦贝勒医学院的Martin Matzuk医学博士。