研究确定了非小细胞肺癌耐药的关键因素和潜在的治疗靶点

患者非小细胞肺癌(NSCLC)与表皮生长因子受体突变,靶向治疗与细胞毒相比，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的短期疗效有所改善化疗。

然而，几乎所有的非小细胞肺癌患者最终都会对这种形式的治疗产生耐药性。虽然一些患者通过继发性EGFR突变而产生耐药性，可能对不同的EGFR酪氨酸激酶抑制剂仍然脆弱，但其他患者出现EGFR独立耐药性，肿瘤不再对任何EGFR抑制剂反应。以前，对egfr不依赖的耐药原因知之甚少，治疗仍具有挑战性。

一个新的研究发表在科学转化医学MD Anderson的研究人188bet体育网址员确定了一个驱动egfr独立耐药性的关键途径和克服它的潜在疗法。

多药耐药导致非小细胞肺癌预后不良

研究人员188bet体育网址确定了yes相关蛋白(YAP)和叉头盒蛋白M1 (FOXM1)的激活是EGFR抑制剂耐药的关键轴，并发现这一途径导致EGFR不依赖耐药的肿瘤细胞中纺锤体组装检查点(SAC)组分的丰度增加。研究人员188bet体育网址在EGFR突变的非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中证实了他们的发现。高水平FOXM1的肿瘤也有高表达的SAC成分，这与较差的预后相关。

为了确定是什么原因导致这些耐药的癌细胞对治疗不再有反应，并找出现有的药物是否有帮助，研究小组在一组EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞株中筛选了1300种药物。这是迄今为止完成的最大的非小细胞肺癌药物筛选之一。

“我们发现，对EGFR靶向制剂产生耐药性的细胞也具有广泛的多药耐药性，”他说Monique尼尔森博士。，第一作者和工作人员科学家胸/头颈医学肿瘤学。“这些发现与我们的临床同事看到的挑战有关，当他们无法成功治疗对EGFR抑制剂产生耐药性的非小细胞肺癌时。”

研究小组发现的一个例外是一类被称为纺锤体组装检查点抑制剂的药物。这些靶蛋白包括Aurora激酶和PLK1。对EGFR抑制剂耐药的细胞也表达高水平的这些SAC蛋白。此外，研究人员发现抗性细胞188bet体育网址中YAP/FOXM1活性的增加导致纺锤体组装检查点蛋白表达的增加。

尼尔森说:“我们的发现表明，在egfr不依赖的耐药NSCLC中，有一些弱点可以作为靶点。”SAC抑制剂需要在患者中进行临床试验。

纺锤体组装检查点抑制剂的非小细胞肺癌临床试验

对于那些对EGFR酪氨酸激酶抑制剂不再有反应的肺癌患者来说，好消息是纺锤体组装检查点抑制剂的临床试验已经在进行中。

“这项研究为我们提供了几个全新的选择，我们可以测试那些肿瘤对EGFR抑制剂不再有反应的患者，”说约翰·海马克，医学博士，博士资深作者，胸头颈肿瘤医学主席。“我们很快就能将这些发现从实验室应用到临床。我们刚开了第一家临床试验测试这一概念，使用EGFR抑制剂osimertinib和aurora激酶alisertib的组合，并在过去两个月开始招募患者。很快我们就会看到这种组合是否有希望。”

这项研究188bet体育网址得到了LUNGevity基金会的支持，肺癌孢子基金5 P50 CA070907肺癌Moon Shot®美国国家卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)等。一份完整的资助名单，连同合作作者和他们的披露可以在纸。

在网上推荐一个病人到MD安德森或拨打1-877-632-6789。